Intentan obtener, a partir de fibroblastos humanos, células humanas similares a las células ciliadas con el fin último de que, algún día, puedan llegar a reemplazarlas y devolver la audición.
Un equipo de investigadores del Instituto de Biología y Genética Molecular (IBGM), centro mixto de la Universidad de Valladolid y el CSIC, y de la Universidad Pompeu Fabra de Barcelona (España) han publicado en la revista PLOS One un trabajo que trata de avanzar hacia la restauración de la audición en personas que la han perdido debido a la degeneración de unas células fundamentales en el proceso auditivo, las células ciliadas.
Según los últimos datos de la Organización Mundial de la Salud (OMS) se estima que, en el mundo, cerca de 446 millones de personas (más del 5 por ciento del total de la población) padecen pérdida de audición, y que este porcentaje aumentará a cerca del 10 por ciento en 2050. Esto es debido, fundamentalmente, a nuestra actual forma de vida, en la que estamos expuestos a sonidos intensos y a modas como el uso de aparatos con auriculares para escuchar música a un volumen, en general, demasiado alto.
La causa más frecuente de esa pérdida de audición es la degeneración de las células ciliadas. "De forma simplificada, las células ciliadas son receptores de las señales mecánicas –vibraciones- que se producen al llegar un sonido, transformando esas señales mecánicas en señales eléctricas que envían a las neuronas auditivas que, a su vez, transmiten la información al cerebro", explica a DiCYT María Beatriz Durán, primera autora del estudio.
Pero, ¿qué ocurre si las células ciliadas están dañadas? "Cuando nos falta el 'intermediario' para percibir el sonido, la señal no llega a las neuronas auditivas. En algunos casos se pueden emplear implantes cocleares, que estimulan las neuronas y sustituyen, de alguna manera, a las células ciliadas. Sin embargo, estas prótesis no funcionan en todos los casos y la calidad de las señales recibidas puede estar lejos de lo deseado".
Desafortunadamente, las células ciliadas de los mamíferos no pueden regenerarse, de modo que el daño a las células ciliadas es irreparable y progresivo, y origina, en último término, la pérdida de audición.
A partir de la investigación básica, el grupo de científicos trata de contribuir, en la medida de lo posible, a intentar restaurar la audición intentando obtener células humanas similares a las células ciliadas. Hasta el momento, la comunidad científica había avanzado en dos estrategias. La primera es una población muy pequeña de células que actúan como células progenitoras en modelos animales recién nacidos, que permiten cierta regeneración de células ciliadas pero que, pasados unos días, pierden su capacidad de regeneración. En este sentido, los científicos están tratando de encontrar una forma para activarlas en animales adultos, aún sin éxito.
La segunda estrategia se ha centrado en obtener células lo más similares posible a las células ciliadas a partir de otro tipo de células, exógenas al oído. Se han realizado varios estudios utilizando células madre embrionarias, células iPS (células madre pluripotentes inducidas), de ratón y humanas, o células madre mesenquimales. Aunque algunos resultados son esperanzadores, también esta estrategia plantea diversos problemas, como la posibilidad de generar tumores.
Por ello, el equipo de investigadores está profundizando en una tercera vía, el uso de células ya diferenciadas, como son los fibroblastos humanos. "Son fáciles de conseguir, ya que los cultivos se obtienen a partir de pequeñas biopsias de piel de donantes, un procedimiento nada invasivo, lo cual posibilitaría preparar células del propio paciente que sufre sordera, evitando así problemas de compatibilidad donante/receptor", detalla Durán, quien también plantea las limitaciones de esta estrategia. "Se trabaja con números de células más pequeños, no se pueden propagar indefinidamente y, sobre todo, son células que ya tienen una 'identidad', con lo que son mucho más difíciles de reconducir", subraya.
En un trabajo previo, otros investigadores obtuvieron células similares a las células ciliadas tras forzar la expresión de tres genes concretos en células madre embrionarias de ratón. Así, el principal objetivo del equipo fue investigar si la sobre-expresión de estos tres genes (ATOH1, GFI1 y Pou4f3) en fibroblastos humanos podía dar resultados similares.
"Hemos visto que estos genes inducen cambios morfológicos y genéticos en las células, que empiezan a expresar genes de las células ciliadas, como MIOSINA VIIA, POU4F3, ESPINA o ANNEXINA 4, lo que indica que se ha iniciado el camino hacia un linaje de célula ciliada", precisa la investigadora del IBGM, quien añade que el estudio de 'PLOS One' es la prueba de concepto de que este protocolo es válido para intentar obtener células similares a las células ciliadas del oído interno a partir de células que ya están totalmente diferenciadas y que se pueden obtener de humanos adultos.
Esta alternativa presenta claras ventajas respecto a otras estrategias, como las iPS, ya que evita el riesgo de generar tumores, su metodología es más accesible para los laboratorios y es mucho más rápida. No obstante, se trata de investigación fundamental y serán necesarios otros estudios complementarios para avanzar en esta línea y que, en el futuro, pueda ser una estrategia ciertamente viable.
"Hoy por hoy, no existe ninguna forma eficaz de insertar células exógenas en el epitelio sensorial coclear, que es donde residen las células ciliadas responsables de percibir la señal sonora. Este epitelio es un tejido extremadamente organizado, compuesto por células de varios tipos que están dispuestas de una forma precisa, y "muy reacio a la entrada de posibles células donantes". Incluso si se pudiera alcanzar la integración de estas células, su disposición -número, posición en el epitelio- jugaría un papel clave a la hora de restaurar la audición o no", detalla Durán.
Así, la principal aplicación para las células que han obtenido es, por el momento, identificar compuestos que, o bien ayuden a su supervivencia, o bien demuestren un efecto nocivo sobre ellas; así como estudios de los efectos de mutaciones causantes de sordera en la diferenciación/supervivencia de estas células.
Por otro lado, el método que han empleado se basa en utilizar virus para obligar a los fibroblastos a expresar los genes de interés, una opción "que no es la ideal, especialmente si se contempla un posible uso de este tipo de células para transplantes en un futuro". De este modo, los siguientes pasos en esta línea de investigación deberán encarminarse a lograr una sobre-expresión transitoria de estos genes por medios que no supongan la presencia de secuencias virales en las células; así como a optimizar el protocolo o probar distintas formas de cultivar estas células para ver si es posible conducirlas hacia un estadío más avanzado de diferenciación.
Referencia bibliográfica:
María Beatriz Duran Alonso et al., 2018. Transcription factor induced conversion of human fibroblasts towards the hair cell lineage. Plos One. DOI: 10.1371/journal.pone.0200210
