Los resultados, publicados en "Communications Biology", muestran que la sobrexpresión controlada de los factores de Yamanaka en neuronas del sistema nervioso central mejora significativamente la función cognitiva de modelos in vivo, lo que podría ser clave para combatir las enfermedades neurodegenerativas asociadas a la edad
El envejecimiento es el principal factor de riesgo para la mayoría de las enfermedades neurodegenerativas, incluidas la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson. Por ejemplo, la mayoría de los casos de Alzheimer son esporádicos, sin una causa subyacente conocida, y solo un 5% de los casos son familiares, con una causa genética conocida y, por tanto, heredables. Para comprender estas enfermedades, es fundamental investigar lo que ocurre durante el envejecimiento. Además, si queremos retrasar su aparición, una estrategia viable sería enlentecer el complejo proceso del envejecimiento.
Ahora, un equipo del Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (CBM), centro mixto de la Universidad Autónoma de Madrid (UAM) y el Centro Superior de Investigaciones Científicas (CSIC), ha estudiado el efecto de la sobrexpresión controlada de los factores de Yamanaka en neuronas del Sistema Nervioso Central de ratones envejecidos. Los resultados, publicados en Communications Biology, respaldan el potencial terapéutico de la reprogramación parcial neuronal para abordar los fenotipos asociados a la edad y las enfermedades neurodegenerativas relacionadas con el envejecimiento.
“La reprogramación neuronal in vivo podría ser una estrategia eficaz en el futuro para atenuar el envejecimiento del cerebro y retrasar el avance de las enfermedades neurodegenerativas. Nuestro estudio, que es una prueba de concepto, demuestra que dicha estrategia es viable. El futuro consistirá en encontrar diferentes compuestos farmacológicos que activen las mismas rutas que los factores de Yamanaka activan y que han sido descritas en este nuevo trabajo”, declaran los autores.
Expresión de uno de los factores de Yamanaka, Klf4, en un corte transversal del cerebro de uno de los ratones transgénicos con expresión condicional del transgén que contiene los factores.
Factores Yamanaka y reprogramación parcial neuronal
Shinya Yamanaka y John Gurdon recibieron el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 2012 por descubrir que las células maduras pueden reprogramarse para volverse pluripotentes. El Dr. Yamanaka utilizó cuatro factores de transcripción (Oct4, Sox2, c-Myc y Klf4) para este propósito. Sin embargo, la expresión forzada y continua de estos factores en un organismo vivo puede provocar tumores.
Para evitar este problema, se ha recurrido a una expresión cíclica, dos o tres días a la semana, manteniendo el sistema apagado el resto del tiempo, observándose mejorías en la función de varios tejidos en ratones viejos.
En investigaciones previas del CBM, se logró revertir el envejecimiento del hipocampo en ratones mediante reprogramación celular parcial ubicua. Publicada en Stem Cell Reports, la investigación demostró que la expresión de los factores de Yamanaka en un ratón de 10 meses mantenía varios marcadores de envejecimiento en niveles de un ratón de seis meses y mejoraba la memoria.
En su nuevo estudio, los investigadores del CBM han avanzado al expresar los factores de Yamanaka exclusivamente en una población concreta de neuronas del sistema nervioso central. Para ello, se creó un nuevo modelo de ratón transgénico que permite la expresión condicional de los factores de Yamanaka mediante la administración de doxiciclina en el agua de bebida.
“Este trabajo es el primero en reprogramar parcialmente una subpoblación específica de neuronas cerebrales, logrando además una mejora cognitiva global en ratones envejecidos. El modelo in vivo demuestra que la expresión de los factores de Yamanaka en neuronas adultas (postmitóticas) no las desdiferencia, evitando así la generación de tumores observada en otros tipos de células”, detallan los autores.
“Además —concluyen—, sólo la expresión cíclica, no continua, de los factores de Yamanaka mejora significativamente la función cognitiva en ratones adultos, relacionada con una mayor activación neuronal en regiones asociadas a la memoria, marcadores epigenéticos del envejecimiento y una mayor plasticidad inducida por la reorganización de la matriz extracelular”.
Referencia bibliográfica: Antón-Fernández, A.; Roldán-Lázaro, M.; Vallés-Saiz, L.; Ávila, J.; Hernández, F. “In vivo cyclic overexpression of Yamanaka factors restricted to neurons reverses age-associated phenotypes and enhances memory performance”. Commun Biol, 24;7(1):631. doi: 10.1038/s42003-024-06328-w.
