Un estudio del IRB Barcelona revela cómo la falta de un segmento en la proteína CPEB4 disminuye la expresión de genes cruciales para el desarrollo neuronal
El autismo es una condición del neurodesarrollo que supone desafíos para la persona en la adquisición de habilidades de comunicación y de interacción social. Alrededor del 20% de los casos están vinculados a una mutación genética específica, pero el origen del 80% restante, conocido como “autismo idiopático”, sigue siendo un misterio.
Un equipo científico del IRB Barcelona liderado por el Dr. Raúl Méndez y el Dr. Xavier Salvatella ha identificado un mecanismo molecular que explica por qué ciertas alteraciones en la proteína neuronal CPEB4 se asocian al autismo idiopático.
El estudio se basa en un trabajo anterior, publicado en 2018, en el que se identificó el papel clave de la proteína CPEB4 en la regulación de proteínas neuronales relacionadas con el autismo. Ya en 2018, los investigadores observaron que en personas con autismo se perdía un microexón específico de neuronas en la proteína CPEB4. El trabajo publicado hoy en la revista Nature desvela por qué este pequeño segmento es esencial para la actividad de CPEB4 en el cerebro.
“Este trabajo aporta nuevas perspectivas sobre cómo pequeñas modificaciones en las proteínas reguladoras de la expresión génica pueden tener un impacto determinante en el desarrollo neuronal, y abre nuevos caminos para explorar para futuras terapias”, explica el Dr. Méndez, investigador ICREA y jefe del laboratorio de Control Traduccional de Ciclo Celular y Diferenciación del IRB Barcelona.
Condensados moleculares y regulación genética
La región de la proteína CPEB4 donde se encuentra el segmento carece de una estructura tridimensional bien definida. Las proteínas con regiones desordenadas pueden formar condensados, que son como pequeñas gotas dentro de la célula donde se almacenan, silenciadas, moléculas como los ARN mensajeros (ARNm), que codifican para otras proteínas implicadas en el funcionamiento de las neuronas. Estos condensados pueden ensamblarse y desensamblarse en respuesta a señales celulares, lo que permite la regulación dinámica de la expresión genética.
"En este trabajo descubrimos que este microexón neuronal es esencial para mantener la estabilidad y la dinámica de los condensados formados por CPEB4 en las neuronas. Sin el microexón, los condensados se vuelven menos dinámicos y pueden formar agregados sólidos que no funcionan correctamente", explica el Dr. Salvatella, investigador ICREA y jefe del laboratorio de Biofísica Molecular del IRB Barcelona.
Esta falta de dinamismo hace que los ARNm almacenados en estos condensados no se liberen cuando se estimulan las neuronas, y esto se traduce en una disminución en la producción de proteínas cruciales para su desarrollo y función. Entre estos ARNm se encuentran muchos de los genes que anteriormente ya se habían asociado con el autismo.
Implicaciones para el desarrollo neuronal
La correcta regulación de estos genes es esencial durante el desarrollo del cerebro. Si los condensados de CPEB4 no funcionan adecuadamente debido a la falta del microexón neuronal, ello puede llevar a alteraciones en el desarrollo neuronal que se manifiestan como síntomas de autismo. El mecanismo descrito explica la complejidad del autismo idiopático y su naturaleza heterogénea también, ya que este espectro incluye múltiples manifestaciones y grados de severidad.
"Nuestros resultados sugieren que incluso pequeñas disminuciones en la inclusión del microexón pueden tener efectos significativos. Esto podría explicar por qué algunas personas desarrollan autismo idiopático sin una mutación genética", explican la Dra. Carla Garcia-Cabau y la Dra. Anna Bartomeu, investigadoras del IRB Barcelona y primeras autoras del trabajo.
El concepto que plantea este trabajo de regulación génica en las neuronas mediante la formación de condensados también puede tener implicaciones en el envejecimiento. Estos condensados, con el uso, pierden su plasticidad, es decir, su capacidad de ensamblarse y desensamblarse, y ello podría impedir el funcionamiento correcto de las neuronas y favorecer el desarrollo de enfermedades neurodegenerativas.
Posibles vías para futuras terapias
Uno de los hallazgos prometedores del estudio es que el microexón 4 parece funcionar "en trans", lo que significa que podría ser posible introducir esta pequeña secuencia de aminoácidos en las células para restaurar parcialmente la función de CPEB4 y, potencialmente, revertir los síntomas.
"Si bien aún estamos en etapas exploratorias, este descubrimiento es esperanzador y permite vislumbrar un posible enfoque terapéutico que restaure la función de CPEB4," afirma el Dr. Méndez. Los investigadores destacan que este hallazgo aún debe someterse a extensas pruebas experimentales, como estudios en modelos animales y la superación de múltiples barreras técnicas.
Colaboración interdisciplinaria y futuro de la investigación
Este estudio es un ejemplo destacado de cómo la colaboración interdisciplinaria puede conducir a avances significativos en la comprensión de condiciones y enfermedades complejas. Combinando enfoques de bioquímica, biología celular, biofísica y neurociencia, el equipo del IRB Barcelona ha logrado desentrañar un mecanismo que podría tener implicaciones profundas para el autismo idiopático.
"Es un logro que refleja la fortaleza de trabajar en un entorno que fomenta la interacción entre diferentes disciplinas", concluye el Dr. Salvatella. "Continuaremos explorando este mecanismo y sus implicaciones, con la esperanza de que, eventualmente, podamos traducir estos hallazgos en beneficios para las personas con autismo".
El estudio representa un paso importante en la comprensión de los mecanismos moleculares subyacentes al autismo idiopático y destaca la importancia de cortas secuencias genéticas en la regulación de funciones celulares críticas. Si bien aún queda mucho por investigar, los hallazgos ofrecen una nueva dirección para el desarrollo de terapias que podrían mejorar la calidad de vida de muchas personas y familias afectadas por el autismo.
Este trabajo ha sido posible gracias a la colaboración de varias instituciones y científicos de prestigio. Entre ellos, destacan el Dr. José Lucas, del Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (CBM Severo Ochoa), del CSIC/UAM, en Madrid, y el Dr. Ruben Hervás de la Li Ka Shing Faculty of Medicine en la Universidad de Hong Kong. Además, la investigación cuenta con la participación de grupos del Linderstrøm-Lang Centre for Protein Science, de la Universidad de Copenhagen, y del Instituto de Bioingeniería de Cataluña (IBEC). También colaboran el Centro de Investigación Biomédica en Red del Área de Enfermedades Neurodegenerativas (CIBERNED), del Instituto de Salud Carlos III, en Madrid, el University College, en Londres, y la Universidad de Barcelona.
Este proyecto ha contado, principalmente, con la financiación de la Agencia Estatal de investigación (AEI) y el European Research Council (ERC).
Referencia bibliográfica: Mis-splicing of a neuronal microexon promotes CPEB4 aggregation in ASD.
Carla Garcia Cabau, Anna Bartomeu, Giulio Tesei, Kai Chit Cheung, Julia Pose Utrilla, Sara Picó, Andreea Balaceanu, Berta Duran Arqué, Marcos Fernández Alfara, Judit Martín, Cesare De Pace, Lorena Ruiz Pérez, Jesús García, Giuseppe Battaglia, José J Lucas, Rubén Hervás, Kresten Lindorff Larsen, Raúl Méndez & Xavier Salvatella.
Nature (2024) DOI: 10.1038/s41586-024-08289-w
