La hipertensión pulmonar es una enfermedad debilitante y a menudo fatal, con síntomas poco específicos como dificultad respiratoria y fatiga. Las estimaciones sugieren una prevalencia del 1 % en la población mundial, que aumenta hasta el 10 % con el envejecimiento.
La forma más grave de hipertensión pulmonar
Existen cinco categorías clínicas de hipertensión pulmonar, basadas en su desencadenante: hipertensión arterial pulmonar (HAP), enfermedades del vetrículo izquierdo, enfermedades pulmonares, trombos y causas multifactoriales, incluyendo dolencias metabólicas. La HAP es la forma más grave, con causas que pueden ser genéticas y estar presentes desde el nacimiento o asociadas a otros trastornos, fármacos y toxinas.
Históricamente, la HAP se ha entendido como un desequilibrio en la contracción y relajación de las arterias pulmonares, junto a un engrosamiento de las paredes vasculares. Este engrosamiento se conoce como remodelado vascular pulmonar y es el que conduce a la insuficiencia del ventrículo derecho.
Aunque los fármacos vasodilatadores son efectivos, solo benefician al 10 % de los pacientes, lo que permite clasificar a los enfermos como “respondedores” y “no respondedores” a esta terapia. Además, los síntomas inespecíficos impiden la detección temprana y reducen la eficacia del tratamiento en etapas avanzadas, cuando la vasculatura pulmonar ya está extensamente remodelada.
Alteraciones coincidentes con el cáncer
El remodelado en la HAP se debe a alteraciones en las células de las paredes vasculares (endotelio, músculo liso y adventicia), que crecen y reducen el calibre de las arterias pulmonares, aumentando la resistencia al flujo sanguíneo y forzando al ventrículo derecho a trabajar más.
Dichas células alteradas comparten muchos rasgos distintivos del cáncer, como proliferación excesiva, resistencia a la muerte celular, metabolismo celular anómalo, inflamación crónica, daño en el ADN y anormalidades genéticas. La diferencia es que la HAP no presenta metástasis ni una capacidad proliferativa ilimitada en células de las paredes vasculares pulmonares.
La observación de esas concomitancias llevó al neumólogo Norbert F. Voelkel y sus colegas a proponer la llamada hipótesis del cáncer en la HAP en 1998. Desde entonces, se han identificado dianas farmacológicas antitumorales para tratar la HAP, como los receptores de tirosina quinasa (RTK). Se trata de una extensa familia de proteínas de la superficie celular que desempeñan un papel crucial en aspectos como la proliferación, el crecimiento, la supervivencia y el metabolismo celular.
El conocimiento de su función en la HAP ha permitido que algunos inhibidores de RTK hayan sido propuestos para estudios clínicos. Es el caso de dasatinib, imatinib, nilotinib, sorafenib, selonsertib y seralutinib.
Cambio de paradigma en el tratamiento
Veintiséis años después de la propuesta del modelo de cáncer en la HAP, un reciente estudio clínico destaca la eficacia de la terapia antiproliferativa en pacientes humanos, lo que marca un cambio de paradigma en su tratamiento.
Los investigadores evaluaron los efectos de seralutinib en 86 personas con HAP y capacidad de ejercicio limitada. Según sus resultados, dosis diarias de este medicamento durante seis meses redujeron significativamente la resistencia vascular pulmonar y mejoraron la función y estructura del ventrículo derecho.
En una extensión del estudio, seralutinib continuó mejorando esos parámetros tras seis meses adicionales de tratamiento. Dichos resultados están siendo evaluados en el ensayo PROSERA de Fase 3, con planes de iniciar un estudio de Fase 3 para otras clases de hipertensión arterial.
Una rayo de esperanza tras múltiples tropiezos
Los nuevos datos traen esperanza y reviven el modelo de cáncer en HAP después de una serie de decepciones con los anteriores inhibidores de RTK.
Por ejemplo, selorsentib no produjo la eficacia que sí había logrado en modelos animales, mientras que el ensayo de nilotinib se canceló debido a eventos graves, incluido el empeoramiento de la HAP.
Tampoco hubo suerte con sorafenib, que produjo efectos adversos en el corazón (incluyendo una preocupante reducción del gasto cardiaco); ni con dasatinib, que causó daños en la vasculatura pulmonar. Por último, los ensayos clínicos con imatinib se suspendieron debido a alteraciones en los vasos cerebrales.
Por lo tanto, a pesar de los resultados prometedores con seralutinib, es crucial mantener la prudencia, ya que los inhibidores de RTK generalmente bloquean a varios miembros de esta familia de receptores y hay precedentes de eventos adversos cardiopulmonares.
Hasta 20 veces más efectivo
La distinción clave entre estos fármacos radica en su ruta de administración y selectividad al dirigirse a RTK específicos. En la actualidad se han identificado 58 receptores de tirosina quinasa en humanos. Pues bien, Seralutinib bloquea algunos RTK clave en la HAP, como el receptor del factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGFRα/β), el receptor del factor estimulante de colonias (CSF1R) y el receptor del factor de crecimiento de células madre (c-KIT).
Aunque algunas dianas son compartidas con otros RTK como imatinib, seralutinib es hasta 20 veces más efectivo reduciendo la proliferación de células musculares lisas. Además, su administración inhalada limita los efectos secundarios sistémicos.
La capacidad de dirigirse a RTK específicos es solo un componente de la intrincada ecuación en el tratamiento de la HAP. Los datos extraídos del nuevo estudio también revelaron cierta variabilidad en la respuesta de las personas afectadas. Por ejemplo, algunos pacientes tratados con seralutinib mostraron cambios en la resistencia vascular pulmonar similares a las personas que recibieron placebo.
Esta variabilidad refleja los mecanismos patológicos subyacentes del fenómeno “respuesta” o “no respuesta” frecuentemente observado en pacientes con HAP. Por lo tanto, es crucial clasificar a las personas afectadas e individualizar la terapia.
Quizá en un futuro próximo la aplicación de medicina personalizada y nuevas técnicas de diagnóstico de la enfermedad basadas, por ejemplo, en la identificación de microARN mediante inteligencia artificial (IA) o nuevos biomarcadores de proteínas en sangre permitan identificar de antemano a aquellos pacientes que podrían beneficiarse de terapias como seluratenib.
Autor: Javier Moral Sanz, Associate research scientist, IMDEA ALIMENTACIÓN.
Colaboradores:
Isabel Fernández Carrasco
Estudiante de doctorado en Biología, IMDEA ALIMENTACIÓN
Maria P. Ikonomopoulou
Principal Investigator, Translational Venomics Group, IMDEA ALIMENTACIÓN
Este artículo fue publicado originalmente en The Conversation. Lea el original.
