Entrevista a José Antonio Enríquez, investigador en el Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC). Premio Margarita Salas 2022 por su carrera científica
Explícanos en qué consiste la línea de investigación que desarrollas en la actualidad
Nosotros trabajamos en el laboratorio en una ruta metabólica que es unas de las más antiguas que existen para todas las células vivas. Se llama el sistema de fosforilación oxidativa y es el sistema que convierte la energía extraída de los alimentos en energía útil y sirve para generar también productos necesarios para que la célula pueda replicarse y dividirse. Este sistema no es idéntico entre las bacterias, las plantas y los animales, pero es extremadamente parecido en su estructura más sencilla. En las bacterias está en su membrana porque siempre está integrado en la membrana y en las células de hongos, plantas o células en general que se llaman eucariotas, que tienen núcleo propio y en los animales está en un orgánulo lo que se llama la mitocondria. Nosotros estudiamos este proceso dentro de la mitocondria. Tiene una peculiaridad exclusiva y es que parte de los constituyentes de la estructura de proteínas responsable de este proceso se codifican en un fragmento de DNA circular que no está en el núcleo de las células, que no están sus cromosomas como tales, sino que está en las propias mitocondrias. Lo heredamos exclusivamente de la madre.
¿Qué sucede cuando, como ocurre con todas las enfermedades genéticas, hay un error en el DNA mitocondrial?
Es la madre la que transmite la enfermedad. Hoy por hoy, las enfermedades que afectan a este sistema, que llamamos enfermedades mitocondriales, son incurables. Al enfrentarnos con la enfermedad nos dimos cuenta de que nuestro conocimiento era insuficiente para entenderlo o para poder proponer una solución. Y una de las cosas más sustanciales que vimos es que la manera como entendíamos que estaba organizado dentro de la mitocondria no era completamente correcta. Se pensaba que eran grandes grupos de proteínas que hacían una función y luego trasladaban su resultado al siguiente y así sucesivamente, de manera que nadaban individualmente en la membrana y vimos que esto no era completamente correcto, sino que se podían asociar. Se podían asociar formando complejos muchísimo más grandes y la presencia o el grado de asociación o no asociación estaba muy, muy regulado. Era distinto para las células del corazón, distinto para las células del hígado, distinto para las células nerviosas. Descubrimos algunos de los mecanismos responsables de este ensamblaje y propusimos lo que se consideraba un modo más acertado de describir la realidad, que llamamos el modelo de plasticidad o modelo plástico.
¿En qué consiste este modelo?
El estudio de este sistema nos permite obtener información que va desde entender de manera muy, muy básica cómo funciona y cómo está organizado, hasta las implicaciones diversas en la fisiología y por lo tanto en la patología. Hay una información muy relevante que estamos obteniendo sobre la implicación de las variantes poblacionales sanas. En concreto, el hecho de que un individuo y otro sean distintos ligeramente en la secuencia de las proteínas que forman este sistema impacta en su función, y queremos entender las diferencias entre individuos sanos para también entender cuando estas diferencias pueden provocar enfermedad.
¿Qué aportan tus investigaciones a los retos que tiene planteados la sociedad del siglo XXI?
Creo que el primer beneficio, es para la población de enfermos en cierto modo desamparados, porque no hay suficiente población para que una inversión farmacéutica garantice un retorno económico seguro. Por tanto, el primer beneficio sería para los enfermos de enfermedades raras, de enfermedades mitocondriales: no son muchos, aunque son más abundante de lo que pensamos. A partir de ahí, nos va a permitir entender el envejecimiento saludable, la interacción con el ambiente. Y la última aportación sería su valor para permitir entender las diferencias fisiológicas entre individuos.
Nosotros queremos que una bacteria en un lugar concreto tenga una funcionalidad concreta, y eso primero lo tenemos que diseñar como si fuera otra rama de la ingeniería
¿Por qué distintos individuos tienen distinta fisiología? Esto nos abre la puerta de la medicina personalizada. Hay que saber quién es el receptor del fármaco. Y eso es la medicina personalizada. Nosotros estamos tratando de modelar la función del sistema de fosforilación oxidative en el ordenador. Para que a partir únicamente de la información del genoma de los individuos, cuya obtención es cada vez es más barata, podamos hacer predicciones fiables sobre su fisiología y su salud. Ahí tenemos mucha fe. Llevamos años trabajando también con el servicio de bioinformática del CNIC para poder incluso predecir qué efecto le haría un fármaco a cada persona en función de su constitución genética, sin tener que hacer necesariamente experimentos, sino hacer esas predicciones fiables en los modelos informáticos. Vamos por el buen camino.
¿Cree que la sociedad en general conoce el trabajo que está realizando en su laboratorio y en qué aspectos ha contribuido a mejorar su vida cotidiana?
Yo creo que la sociedad española valora la ciencia, pero creo que dista mucho de tener un conocimiento suficiente para que eso se traslade en una presión relevante que la clase política puedan utilizar para generar atracción de voto. La sociedad valora la ciencia que inmediatamente puede tener un efecto: voy a tener un tratamiento, voy a tener una mejora. Hay un defecto sustancial de conocimiento que se ha puesto de manifiesto con el COVID que ha generado desazón. Yo entiendo la desazón porque la ciencia trabaja con procesos de ensayo y error. De hecho, yo les digo a todos los estudiantes que vienen a trabajar que la cualidad fundamental para un científico es la resistencia a la frustración. Porque puedes trabajar de manera enérgica, de manera tremenda y no llegar a ningún lado. O después de estar convencido de que llegabas a algún lado, tener que corregirte. Esto da la sensación de que hace daño. Y esto es lo que me preocupa, porque no hay avance científico si no estamos dispuestos a aceptar que nos podemos equivocar. Y, de hecho, desde la perspectiva científica debemos asumir siempre que todo postulado científico exitoso dejará de serlo cuando venga un mayor conocimiento que nos obliga a corregirlo. Y la segunda es la idea de por qué estudias esto si no va a tener una traslación económica inmediata. Eso es un error, pero también es entendible. No existe inversión en ciencia inútil porque hay que explorar caminos que no van a llevar a ningún lado para encontrar algún camino llegue a algún lado. Y esto es lo que me gustaría que la sociedad entendiera. Pero el convencimiento de que nuestro esfuerzo lo que busca es mejorar el poder de conocimiento de nuestra sociedad, en este caso la española, y eventualmente una traslación que pueda tener un resultado positivo en medicina o en desarrollo económico, creo que es indudable y fundamental.
¿En qué aspectos contribuye su trabajo a la transferencia de conocimiento a la sociedad?
Yo tengo un ejemplo. Viví Estados Unidos, en Boston un año y en Los Ángeles cuatro años y he vivido en Cambridge, Reino Unido otro año, y saqué una conclusión inequívoca. En Boston, por ejemplo, la actividad científica, sobre todo la actividad científica experimental es un motor económico de primera magnitud. Potencia la economía que llamamos del conocimiento. Boston es una ciudad relativamente pequeña donde se apuesta por el estudio y el conocimiento y donde hoy todas las empresas tecnológicas y biotecnológicas quieren tener sede allí, aunque sean de otro país. Ponen una segunda sede allí. Esos son puestos de trabajo. Eso es traer actividad económica en hostelería. Eso es traer actividad económica en transporte venta de coches, venta de televisores, supermercados, oficinas, etc. Yo desde Madrid tengo envidia de Barcelona, donde han hecho una apuesta en generación de conocimiento y en empresas que hoy se está dando grandes frutos, pero no en empresas que se dedican a vender productos a los laboratorios. Estoy hablando de potenciación de la actividad económica general. La inversión en ciencia genera puestos de trabajo de alta calidad y buena remuneración, atrae población con buenos sueldos y se venden, por ejemplo, buenos coches. Nosotros hemos hecho algunos acuerdos con empresas para desarrollo de terapias para enfermedades mitocondriales específicas y son empresas que no son españolas y están atrayendo dinero de esas empresas a Madrid para este desarrollo.
Me gustaría comentar un ejemplo que puede resultar llamativo: la mitocondria se daña específicamente en los viajes espaciales. Todo el desarrollo de la industria espacial va a necesitar el conocimiento del funcionamiento de las mitocondrias y su regulación y desarrollo espacial. Si tú le ofreces a los desarrolladores, a la ESA, a la NASA, que tú puedes contribuir a que sus astronautas o los potenciales viajeros turísticos al espacio estén más sanos, es un motor de economía también que vendría hacia nuestra ciudad.
¿Qué retos se plantea en el futuro?
El primer reto que nosotros estamos manteniendo ahora ya lo he contado. Queremos ser capaces de trasladar a un modelo predictivo in silico que nos permita hacer dos cosas fundamentales. Primero, a partir de una pequeñita muestra de sangre tomada al nacer a todos los niños y niñas y en la misma semana que ha nacido podremos establecer si tiene problema en o no el sistema de fosforilación oxidativa. Segundo: Sabemos que algunos fármacos pueden provocar daños en este sistema únicamente si se administran al paciente. Aspiramos a poder anticipar este riesgo en el momento de nacer a cada individuo. Estas predicciones pueden ser muy poco costosas y este es uno de nuestros objetivos. Por último, buscamos poder anticipar problemas. Hay constituciones genéticas que no manifestarán problemas hasta determinada edad, pero podremos predecir estas manifestaciones y anticiparnos a ellas.
Premio Margarita Salas de la Comunidad de Madrid, por su trayectoria científica. ¿Qué supone este premio para su carrera y para su persona?
Como persona supone una doble sensación. La primera es que si te dan un premio a la carrera científica es que ya eres mayor. La sensación más grata es que se trata de un premio concedido por un jurado formado por tus pares, tus colegas de profesión, y eso hace ilusión. Si tus compañeros han considerado que tu contribución ha merecido un premio, pues humildemente te sientes valorado por quien más te critica. Porque la misión de un científico es sistemáticamente criticar a otros científicos. También supone un premio trasladado a la gente que te sufre: estoy hablando de la familia desde los padres, a la esposa e hijos que a veces te dicen tú no tienes un trabajo, tú eres un esclavo. Y es, en parte, una realidad porque es una actividad pasional. Y ciertamente me pueden contar las horas que estoy en el laboratorio, pero es imposible contar las horas que seguimos trabajando fuera del mismo. La cantidad de viajes que estás obligado a hacer para conseguir financiación, para conseguir establecer interacciones con otros grupos. Y eso se quita de tu relación familiar, por lo que este es un premio también para que ellos se sientan un poco compensados. Y es un afianzamiento de cara a la sociedad y de cara a transmitir que hay jueces externos a tu propio entorno que valoran tu esfuerzo y ello hace más fácil una aceptación por parte del entorno social en general. Hay que recordar que hay muchos colegas que, mereciendo el premio, no llegan a recibirlo.
