Durante los últimos años, la revolución científica surgida de la genómica y proteómica ha variado sustancialmente el escenario de búsqueda de nuevos medicamentos.
Conociendo mejor el ciclo celular se pueden describir reacciones bioquímicas claves para ser modificadas, obteniendo dianas o "
targets" específicos donde se reduce enormemente los efectos secundarios. Se diseñan métodos de cribado basados en células, donde se realizan construcciones genotípicas y fenotípicas que destacan los efectos sobre dianas celulares específicamente. Se utilizan modelos animales transgénicos de validación de tales dianas incrementando las opciones de confirmación de que las moléculas
bioactivas puedan llegar a convertirse en fármacos. Las técnicas analíticas de determinación estructural permiten la identificación de estructuras moleculares atendiendo a su estereoquímica. Los sistemas de simulación virtual entre estructura química y actividad biológica o de acople espacial entre la sustancia y el centro activo de la diana permiten el diseño de estructuras más optimizadas. Además, estamos inmersos en la era post-genómica y avanzamos hacia una medicina individualizada basada en la selección del mejor tratamiento dependiendo de la respuesta de los perfiles genéticos de cada paciente.
Buceadores de PharmaMar |
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Hemos pasado de la búsqueda de nuevos antibióticos que mermaban la población mundial a nuevas necesidades terapéuticas del siglo XXI: cáncer, enfermedades neurodegenerativas, diabetes, obesidad, enfermedades coronarias, antivirales, etc. Se descubrieron medicamentos gracias a la prospección de muestras naturales terrestres como plantas y microorganismos, pero ahora sabemos que los océanos contienen una biodiversidad muy superior a la de la tierra, y su exploración desde el punto de vista de búsqueda de nuevos compuestos químicos apenas se ha iniciado, conociéndose en la actualidad "únicamente" unos 18.000 productos naturales de origen marino con actividad biológica, una décima parte de los terrestres. |
La revisión del grupo neozelandés liderado por el Prof. M. Munro recopila las nuevas moléculas aisladas de organismos marinos. Este potencial se basa en que los océanos abarcan el 70 por ciento de la extensión del globo y su diversidad biológica el 95 por ciento de la biosfera. Un dato muy interesante aportado por el Nacional Cancer Institute es que el porcentaje de extractos activos de origen marino es muy superior al terrestre.
A pesar de su reciente exploración, ya hay productos naturales marinos que han mostrado actividad en la mayoría de las dianas celulares y moleculares. La evolución ha definido y seleccionado diversas estrategias de supervivencia, defensa, ataque y comunicación entre organismos marinos que componen un verdadero arsenal de diversas moléculas (metabolitos) que podemos emplearlas en salud humana.
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| Ahora sabemos que los océanos contienen una biodiversidad muy superior a la de la tierra, y su exploración desde el punto de vista de búsqueda de nuevos compuestos químicos apenas se ha iniciado |
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Si observamos dos esponjas compitiendo por un sustrato de fijación, o el empleo de defensas químicas en seres inmóviles para no ser depredados nos daremos cuenta que la estrategia evolutiva las ha dotado de sustancias capaces de detener el crecimiento de los rivales y ello puede aplicarse al cáncer, donde la división celular juega un papel determinante. Sin duda, es en el área del cáncer donde el arsenal metabólico marino juega el papel más determinante, pero no es el único. La supervivencia a grandes profundidades conlleva estructuras capaces de resistir más de 100 atmósferas de presión conservando su capacidad vital como el caso de ciertas esponjas y gorgonias y podemos utilizar esos biomateriales en trasplantes óseos por su exquisita resistividad y flexibilidad. Las neurotoxinas de dinoflagelados y moluscos juegan un papel determinante como venenos paralizantes de vertebrados y hoy en día ya se han comercializados ciertos péptidos de origen marino para el tratamiento del dolor, es el caso de Prialt®.
Además de la reciente comercialización para sarcomas de tejidos blandos en Europa de Yondelis®, primer fármaco español en oncología, existe un extenso listado de medicamentos de origen marino en fases clínicas a punto de ser comercializados. Uno de los principales retos está en diseñar sistemas de producción a escala industrial de sustancias que se encuentran en partes por millón en las muestras biológicas estudiadas. La biotecnología marina tiene mucho que aportar al respecto cuando la síntesis química no es eficiente. Ya tenemos varios ejemplos con compuestos encontrados inicialmente en esponjas, tunicados o briozoos, incluso en bacterias marinas de difícil industrialización.
Ascidia marina Ecteinascidia turbinata, fuente natural de trabectedina (Yondelis®) |
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El futuro de las medicinas marinas debe venir del empleo de técnicas moleculares y/o genómicas, celulares, robótica y bioinformática. Los avances en biología molecular de la última década han pulverizado el concepto clásico de biodiversidad marina, entendida hasta ahora como mera clasificación de especies atendiendo a morfología. Se calculan en más de 1030 el número de formas de vida microscópicas existentes globalmente en océanos, que para que lo entendamos, suponen que hay 100 millones de veces más microorganismos que estrellas en el universo visible. Como dijo el Dr. P. Newman, jefe de la División de Productos Naturales del norteamericano Instituto Nacional del Cancer (NCI) "
La Biodiversidad real no está en las cosas que se ven, sino en las que no pueden verse: los microorganismos". El reto está en como poder cultivar en el laboratorio, pues más del 99% de ellos sólo se conocen por técnicas moleculares. Estos organismos unicelulares son máquinas de expresar genes. Algunos de estos productos de expresión son los llamados metabolitos secundarios que han sido seleccionados durante millones de años de evolución para ser útiles como defensa o ataque de depredadores. Por otro lado, la extremada promiscuidad (entendida como mezclado confuso o indiferente) de los microorganismos marinos para intercambiar genes está rompiendo el paradigma de relacionar taxonomía con diversidad metabólica.
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| El futuro de las medicinas marinas debe venir del empleo de técnicas moleculares y/o genómicas, celulares, robótica y bioinformática |
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Además de lo anterior, los recientes progresos en el conocimiento de genes encargados de producir metabolitos secundarios tipo péptidos o poliquétidos (llamados clusters génicos NRPS y PKS) sólo han conseguido demostrar su funcionalidad en microorganismos. Si a esto le añadimos el gran contenido de simbiontes marinos (microorganismos que viven en estrecha relación con invertebrados marinos) se abren eficaces vías de estudio para identificar nuevas moléculas con actividad en salud humana, además de atribuir a estos "invisibles" habitantes marinos la propiedad de producción de biocompuestos que hasta ahora sólo se achacaban a invertebrados. A modo de ejemplo, una esponja marina puede contener más de un millón de genes bacterianos capaces de producir sustancias tóxicas.
Finalmente, gracias a técnicas de microbiología molecular, sistemas de alta rapidez en secuenciación de ADN y empleando métodos de predicción secuencia nucleótida-enzima-metabolitos, es posible plantearse nuevos retos de cribado o "screening" basados en la exploración de millones y millones de genes aunque no sea posible cultivar a sus dueños. Es la llamada era de los metagenomas.
En conclusión, ese universo de moléculas pequeñas pero de extremada sutileza estructural, encontradas en muestras marinas forman un armamento tan fascinante que no es de extrañar que sean calificadas como las medicinas del futuro. Pero la mejor noticia es que la comunidad científica sólo ha explorado la punta del iceberg del potencial existente en la biodiversidad marina. Seguro que lo mejor está por llegar.
