Científicos del <a href="https://www.cruk.manchester.ac.uk/" title="Cancer Research UK Manchester Institute" alt="Cancer Research UK Manchester Institute" target="_blank">Cancer Research UK Manchester Institute</a> (CRUK-MI, Reino Unido) descubren que el mecanismo de actuación del fármaco inhibidor de la demetilasa LSD1 es independiente a su actividad catalítica.
En la búsqueda de nuevos tratamientos para la leucemia mieloide aguda, la demetilasa especifica de lisina LSD1 (también conocida como KDM1A), se ha convertido en una candidata clave, ya que su actividad es esencial para el mantenimiento de las células madre tumorales. Además, el hecho de que sus niveles se encuentren aumentados en diversos tumores ha llevado a probar con éxito fármacos inhibidores de LSD1 en ensayos clínicos para el tratamiento de distintos tipos de cáncer, como el del pulmón de células pequeñas (SCLC, por sus siglas en inglés Small-cell lung cancer).
El trabajo publicado en la prestigiosa revista Cell Reports por el grupo del Prof. Tim Somervaille del Cancer Research UK Manchester Institute y cuya primera co-autora es la científica madrileña Alba Maiques-Diaz, desvela por primera vez el método de acción de estos inhibidores. En este estudio, los investigadores hacen uso del compuesto OG86, uno de los inhibidores de LSD1 desarrollado por Oryzon Genomics, S.A. compañía biofarmacéutica española. Moléculas similares a ésta, desarrolladas por la misma compañía, han mostrado resultados muy prometedores en ensayos clínicos en pacientes con leucemia, pero su mecanismo de actuación se desconocía.
Los investigadores han descubierto que el tratamiento con fármacos que inhiben LSD1 aumentan la expresión de genes que conducen a la diferenciación de las células cancerosas, que inducirá su muerte posterior. Sin embargo, esto ocurre sin que cambien las modificaciones de la cromatina que controla LSD1. En cambio, el fármaco impide la unión de LSD1 (y otros cofactores asociados) al ADN evitando el efecto tumoral de esta proteína. Es decir, este estudio demuestra por primera vez que el método de actuación de un fármaco que afecta a una proteína cuya función es modular la cromatina es independiente de la acción catalítica de esta, y afecta exclusivamente a su interacción con el ADN.
En palabras de la Dra Maiques-Diaz, "estos hallazgos amplían el campo para el diseño de fármacos efectivos contra LSD1 que inhiban su unión con el ADN y otros co-factores asociados, y no sólo al desarrollo de inhibidores de su actividad catalítica. Además, el estudio ofrece una nueva visión que desafía el concepto actual del funcionamiento de los factores epigenéticos y abre la puerta a entender qué otras funciones tienen, más allá de su papel como moduladores de la cromatina".
Referencia bibliográfica:
Alba Maiques-Diaz et al. 2018. Enhancer activation by pharmacologic displacement of LSD1 from GFI1 induces differentiation in acute myeloid leukemia. Cell Reports, Volume 22, Issue 13, p3641–3659. DOI: 10.1016/j.celrep.2018.03.012
