La depresión, sus manifestaciones y tratamiento

Entender las bases neurobiológicas de una patología altamente compleja como la depresión con múltiples etiologías que incluyen una vulnerabilidad genética, estrés ambiental y cambios en la neuroplasticidad y neurotransmisión, continúa siendo uno de los retos más importantes para la psiquiatría moderna. La característica esencial de un episodio de depresión mayor consiste en un periodo persistente de al menos dos semanas en el que los pacientes presentan un estado de ánimo deprimido con pérdida de interés o placer en casi todas las actividades, junto con una reducción de la capacidad de concentración, anormalidades en el apetito y del sueño y, recurrentes ideas de suicidio. La Asociación Europea de la Depresión estima que uno de cada seis europeos padece actualmente o padecerá en algún momento durante su vida una depresión de cierta intensidad, y lo que es peor, un notable porcentaje de afectados nunca llegará a ser diagnosticado ni tratado terapéuticamente. Afortunadamente, existen fármacos con actividad antidepresiva, incluyendo los inhibidores selectivos de la recaptación de las monoaminas serotonina (ISRSs) y/o noradrenalina (ISRNs) o los antidepresivos tricíclicos entre otros (Tabla 1). Desafortunadamente, existen dos problemas principales con estos tratamientos: lentitud de acción y baja eficacia. Aunque la mayor parte de los estudios clínicos controlados indican una reducción de la sintomatología depresiva de alrededor del 60% a las 6 semanas de tratamiento, los datos del estudio naturalístico STAR*D realizado en casi 2.900 pacientes reflejan un panorama menos esperanzador, con tasas de respuesta y remisión del 47% y 30%, respectivamente, tras 8 semanas de tratamiento con el ISRS citalopram (Trivedi y col., 2006) . Además, la eficacia de los fármacos antidepresivos disminuye con la progresión de la enfermedad, reduciendo el abanico de alternativas terapéuticas a estrategias más agresivas, como la terapia electroconvulsiva o -más recientemente- la estimulación cerebral profunda (Mayberg y col., 2005; Kennedy y col., 2011) , efectivos en aquellos casos con mayor resistencia al tratamiento farmacológico.

De este modo, los fármacos antidepresivos disponibles -a pesar de que en la actualidad se encuentran entre los medicamentos más prescritos- son inefectivos o parcialmente efectivos en una gran proporción de la población. Esto exige la búsqueda de nuevas dianas terapéuticas que superen las limitaciones actuales en el tratamiento de la depresión. En este esfuerzo, participan tanto organismos públicos de investigación como las propias industrias farmacéuticas. A nivel español, la investigación en este campo está respaldada a través de las actuaciones del Centro de Investigación Biomédica de Salud Mental (CIBERSAM). Es de esperar que el esfuerzo conjunto de investigadores básicos y clínicos, así como la interacción entre sectores públicos y privados pueda dar frutos en un plazo no muy lejano.

Tabla 1. Fármacos antidepresivos utilizados en psiquiatría

La naturaleza poligénica de la depresión sugiere la participación de múltiples regiones cerebrales distintas, que pueden ser responsables de los diversos síntomas. Consistente con esta idea, los estudios de neuroimagen y post mortem realizados en pacientes depresivos han apoyado esta hipótesis, implicando áreas cerebrales como la corteza prefrontal y cingulada, el hipocampo, estriado, amígdala y tálamo.

Estas regiones del cerebro forman circuitos neuronales altamente organizados cuya función se ve afectada en la depresión (Drevets, 2001; Manji y col., 2001; Nestler y col., 2002) . El desarrollo de nuevos y mejores tratamientos debe centrarse sobre la identificación de los mecanismos celulares que suceden en estas regiones cerebrales.

El hipocampo es una de las varias estructuras límbicas que ha sido ampliamente estudiada en personas con trastornos psiquiátricos y neurológicos en la última década (Eisch y otros 2008). Además de su papel crítico en el aprendizaje y la memoria, el hipocampo tiene un rol importante en la etiología de la depresión y la mediación de la respuesta antidepresiva. Específicamente, el proceso de neurogénesis en el cerebro adulto que ocurre en una zona del hipocampo conocida como giro dentado, ha ganado considerable fuerza como un sustrato celular que subyace al tratamiento de la depresión. La hipótesis de la neurogénesis postula que una disminución de la producción de nuevas células granulares en el giro dentado así como la diferenciación, maduración e integración de las mismas en los circuitos del hipocampo estaría relacionada con la fisiopatología de la depresión. Varios estudios clásicos realizados en animales de experimentación demuestran que situaciones de estrés que conducen a comportamientos depresivos suprimen los procesos de neurogénesis adulta en el giro dentado. Mientras que los tratamientos con antidepresivos convencionales e incluso aquellas estrategias más agresivas (terapia electroconvulsiva y estimulación cerebral profunda) revierten los efectos del estrés aumentando la tasa de neurogénesis proporcionando un normal funcionamiento del hipocampo.

La Asociación Europea de la Depresión estima que uno de cada seis europeos padece actualmente o padecerá en algún momento durante su vida una depresión de cierta intensidad, y lo que es peor, un notable porcentaje de afectados nunca llegará a ser diagnosticado ni tratado terapéuticamente

¿Cómo pueden inducir neurogénesis los fármacos antidepresivos? Quizás la idea más aceptada se refiere al papel de los factores neurotróficos en el giro dentado (Duman y Monteggia, 2006) . Un reciente estudio de meta-análisis ha vinculado la atrofia del hipocampo descrita en pacientes deprimidos con una disminución de los niveles plasmáticos del factor trófico BDNF. De hecho, los antidepresivos incrementan los niveles de este factor. Estudios genéticos que manipulan la vía de señalización intracelular de BDNF en animales de experimentación han relacionado de un modo directo la expresión de BDNF, la proliferación e integración de neuronas nuevas en el hipocampo y la presencia de comportamientos antidepresivos. Además del BDNF, existen otros factores neurotróficos como el VEGF que median los efectos de los antidepresivos sobre la neurogénesis adulta.

Asimismo, la señalización del neurotransmisor serotonina establece un nexo importante entre los fármacos tipo ISRSs y la neurogénesis en el hipocampo. Estudios genéticos y de neuroimagen llevados a cabo en seres humanos han sugerido que diferencias en el nivel de expresión y regulación del receptor de serotonina 1A (5-HT_1A) se asocian con una mayor vulnerabilidad a la depresión, ansiedad y menor respuesta a los tratamientos antidepresivos. La administración aguda de antagonistas del receptor 5-HT_1A en animales disminuye la neurogénesis adulta en el giro dentado. Recientemente, nuestro grupo ha descrito que la modulación génica de la expresión del receptor 5-HT_1A en un área concreta del cerebro -núcleo del rafe dorsal- determina una mayor resistencia a situaciones de estrés provocando respuestas antidepresivas en ratones (artículo publicado en la prestigiosa Revista Internacional de Psiquiatría, Molecular Psychiatry, 2011 doi: 10.1038/mp.2011.92). Adicionalmente, la activación de otros receptores de serotonina como el receptor 5-HT₄ que induce un incremento de los niveles de BDNF y CREB o el receptor 5-HT_1B que interactúa intracelularmente con p11 y GSK3, también han sido implicados en la regulación de la proliferación neural en el hipocampo. Además, estudios realizados en modelos animales han mostrado que la inhibición del receptor NMDA para glutamato produce una concomitante activación de la vía de señalización intracelular de mTOR dejando un incremento del número y función de nuevas sinapsis en la corteza prefrontal y la presencia de respuestas antidepresivas.

En conjunto, la mayoría de los tratamientos farmacológicos disponibles en la actualidad para los trastornos depresivos están relacionados con mecanismos de acción descubiertos hace casi dos décadas atrás. Estos mecanismos implican principalmente cambios de la neurotransmisión monoaminérgica (serotonina, noradrenalina y dopamina). Sin embargo, los recientes progresos en neurofarmacología molecular, técnicas de neuroimagen y de genética han permitido establecer de que manera los fármacos antidepresivos actuando sobre proteínas (receptores y transportadores) de membrana pueden regular vías de señalización intracelular para obtener una respuesta fisiológica. Alternativamente, el desarrollo de drogas dirigidas específicamente hacia estos elementos intracelulares pueden ser potenciales estrategias terapéuticas con una mejor eficacia e inicio de acción más rápido para la depresión resistente. Por otra parte, existe una fuerte evidencia que indica que la neurogénesis adulta es necesaria para los efectos beneficiosos de los tratamientos antidepresivos. Por lo tanto será importante poder correlacionar las tasas de neurogénesis con la mejora clínica de los signos y síntomas depresivos.