Benjamin List y David McMillan: Premio Nobel de Química 2021

El premio Nobel de Química 2021 se ha concedido a los doctores Benjamin List y David McMillan por el desarrollo de la organocatálisis asimétrica, una nueva herramienta sintética que emplea pequeñas moléculas orgánicas como catalizadores quirales para obtener diversos compuestos de forma enantioselectiva en ausencia de metales.

Debido a su peculiar naturaleza, muchas de las moléculas orgánicas presentan la propiedad de ser quirales (del griego queir, “mano”), y por ello, existen en dos formas (o enantiómeros) que son imagen especular una de otra pero no son superponibles. Puesto que los seres vivos también están (estamos) compuestos por moléculas enantioméricamente puras, como los L-aminoácidos y los D-monosacáridos, las enzimas y receptores moleculares generados a partir de ellos tienen también una estructura tridimensional definida que puede, a la manera un guante de béisbol, encajar con sólo una de estas moléculas quirales, y generar una respuesta diferenciada para cada una de ellas. Así, el (+)-Limoneno huele a naranja y su enantiómero, el (-)-Limoneno, a limón, y en los años 60 del Siglo XX, el efecto teratogénico de la (-)-Talidomida, contrapuesto al efecto sedante de su enantiómero, causó gravísimas deformaciones en las extremidades a miles de personas cuyas madres consumieron la mezcla de ambos estando embarazadas. De hecho, esta tragedia cambió la regulación de la industria farmacéutica, y se exige desde entonces pruebas específicas de la actividad biológica de cada enantiómero antes de aprobar la comercialización de cualquier fármaco de naturaleza quiral. Para cumplir con ello, es indispensable por tanto disponer de estrategias sintéticas que permitan controlar la quiralidad de los productos de una reacción, y que puedan a la vez implementarse en la industria química y farmacéutica.

Desde que Louis Pasteur separó uno a uno los cristales de los dos enantiómeros del ácido tartárico en 1848, los químicos disponíamos hasta finales del siglo XX de métodos muy costosos e ineficientes para separar o sintetizar compuestos enantioméricamente puros, basados todos ellos en el empleo de grandes cantidades de compuestos quirales de partida extraídos de la naturaleza, y con múltiples etapas de separación y purificación intermedias. La situación cambió radicalmente con el desarrollo en paralelo de dos estrategias catalíticas estereoselectivas, donde un sustrato de partida proquiral se transforma en un producto enantiomerícamente enriquecido con la adición de pequeñas cantidades de un catalizador quiral. Así, en 1975, J.W Conforth recibió el Premio Nobel de Química, compartido con V. Prelog, por su trabajo en la estereoquímica de las reacciones catalizadas por enzimas, y en el año 2001 R. Noyori, W.S Knowless y K.B. Sharpless fueron los galardonados por sus contribuciones al desarrollo de la catálisis asimétrica mediada por metales. Ambos métodos tienen gran relevancia en la investigación a escala de laboratorio, pero la mayor parte de las veces son difícilmente aplicables a la fabricación a gran escala: las enzimas y biomoléculas tienen un comportamiento a menudo impredecible y se desnaturalizan con facilidad fuera de las condiciones fisiológicas, mientras que los compuestos organometálicos exigen condiciones muy específicas de reacción (atmósfera inerte, disolventes orgánicos anhidros, etc), y pueden dejar trazas de metales tóxicos altamente contaminantes.

Es en este contexto cuando en el año 2000 surge una tercera vía de catálisis asimétrica recogida en dos publicaciones casi simultáneas: una en Enero de Carlos Barbas, Richard Lerner y Benjamin List, del Instituto Scripps en California, y un mes más tarde, otra del grupo de David Macmillan, de la Universidad de Berkeley. En este último trabajo, McMillan acuñó además por primera vez el término de “organocatálisis” y lo definió como una línea específica dentro de la Química Orgánica, independiente de los métodos estereoselectivos manejados hasta el momento, que podía ser racionalizada y aplicada a un gran número de procesos.

List, investigador postodoctoral en el grupo de Barbas, donde trabajaba en el desarrollo de anticuerpos y biomoléculas con actividad catalítica, se cuestionó si era imprescindible que un aminoácido ocupara una posición concreta en una enzima para activar un sustrato y dirigir la estereoquímica del estado de transición hacia un determinado enantiómero, o podía ejercer esa doble función estando aislado. Esta idea no era nueva: entre otros antecedentes, en 1971, Hajos y Parrish, por un lado, y Eder-Sauer y Weichert, por otro, describieron simultáneamente la reacción de anelación de Robinson enantioselectiva que daba lugar a la cetona bicíclica de Wieland-Meschner, que ha constituido desde entonces un sustrato clave en la síntesis de terpenos quirales con fines industriales y de investigación. El catalizador utilizado fue la L-prolina, un aminoácido natural, barato y accesible, el cual fue elegido también por List para probar su teoría y demostrar que era capaz por sí solo de catalizar una reacción aldólica intermolecular entre acetona y diferentes aldehídos de forma eficiente y con altos excesos enantioméricos. A diferencia de sus antecesores, que consideraron este proceso como una reacción singular y aislada, List postuló que el mecanismo propuesto, basado en la generación de una enamina intermedia entre la prolina y la acetona, constituía una forma general de activación que podía utilizarse en otros tipos de reacciones.

Por su parte, David MacMillan, que había realizado su Tesis Doctoral sobre catálisis organometálica asimétrica, diseñó un nuevo método de activación basado en la hipótesis de que la formación reversible de iones iminio electrófilos a partir de aldehídos a,b-insaturados y aminas quirales podría emular a la catálisis por ácidos de Lewis, evitando así el empleo de metales. De esta forma, demostró que una imidazolidinona quiral, obtenida a partir de un aminoácido conocido como la L-fenilalanina, podía catalizar una reacción de cicloadición Diels-Alder generando compuestos bicíclicos quirales con altos excesos enantioméricos.

Este nuevo campo de investigación fue muy bien acogido por la comunidad científica, lo que generó en muy poco tiempo un gran número de publicaciones describiendo tanto nuevos métodos de activación (puente de hidrógeno, SOMO-activación, contraiones quirales, acoplamiento con procesos foto-rédox, etc) como catalizadores quirales bi- o polidentados (diarilprolinoles, ureas, tioureas, alcaloides, etc), capaces en muchas ocasiones de promover reacciones con más de un modo de activación y de generar simultáneamente varios centros quirales. Asimismo, en estos años, ha crecido exponencialmente el número de procesos en los que puede aplicarse esta nueva variante quiral, con decenas de reacciones descritas hasta la fecha. El crecimiento tan rápido de un campo nuevo de experimentación sólo se explica cuando éste ofrece una clara ventaja frente a otros ya existentes, y en este caso, el auge de la organocatálisis se vio impulsado tanto por el conocimiento previo desarrollado en torno a los catalizadores quirales organometálicos y la catálisis enzimática, como por los bajos costes y simplicidad de la experimentación. Los organocatalizadores quirales son sustancias estables, baratas, sintéticamente muy accesibles a partir de fuentes naturales, e inocuas; debido a que no descomponen con el oxígeno o la humedad, no requieren la utilización de condiciones de reacción especiales, como atmósfera inerte, bajas temperaturas o disolventes orgánicos contaminantes, e incluso en muchas ocasiones son compatibles con el empleo de agua como disolvente.

Pero quizás el avance más significativo relacionado con la organocatálisis es la posibilidad de imitar el comportamiento del metabolismo enzimático y encadenar en una sola etapa sintética varias reacciones estereoselectivas en cascada, una estrategia conocida como “reacciones one-pot” que permite sintetizar moléculas quirales complejas reduciendo el número de pasos y los tiempos de reacción. Esto se ha traducido en un fuerte impulso a la implementación de esta metodología en la industria, como se deduce del gran número de patentes registradas en estos años por las empresas químicas y farmacéuticas protegiendo esos avances. Los ejemplos son numerosos, pero basta citar la obtención de (-)-Paroxetina en 3 pasos sintéticos cuando antes se necesitaban 14, la preparación del antiviral (-)-Oseltamivir en sólo 5 pasos sin purificación intermedia, o la síntesis de (-)-Estricnina, 7.000 veces más eficiente que por métodos convencionales, para comprender el impacto de la organocatálisis asimétrica en este terreno, y las posibilidades que se abren para el futuro.

Por tanto, la concesión del Nobel de Química de 2021 es un merecido reconocimiento a David Mc Millan y Benjamin List, que si bien no fueron los primeros en descubrir que un pequeño aminoácido era capaz de promover de forma limpia las mismas reacciones que moléculas mucho más grandes y complejas como las enzimas, sí fueron los pioneros en generar con esa idea una metodología sencilla y con bajo impacto medioambiental que tiene múltiples aplicaciones no sólo en el mundo científico, sino también en nuestro entorno próximo.