La reacción inmunitaria comienza cuando nuestro organismo entra en contacto con sustancias extrañas (antígenos); por ejemplo, agentes patógenos, como bacterias o virus. Las células implicadas en iniciar la respuesta se activan localmente en los sitios de concentración del antígeno donde están estratégicamente situadas. Desde allí migran hasta los órganos linfoides, como los ganglios linfáticos, donde alertan y activan a otras células, disparando una reacción en cadena de procesos para eliminar al patógeno.
Estos procesos incluyen la “memorización” o “recuerdo” del antígeno gracias a la generación de células denominadas linfocitos de memoria, que perpetúan el recuerdo del antígeno, que los activó inicialmente, y esperan una recurrencia del ataque. Estos linfocitos de memoria son capaces de actuar de manera mucho más eficaz, previniendo posibles re-infecciones. El fenómeno de la memoria inmunológica es la base de los procesos de inmunización y la administración de vacunas.
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| El Nobel de Fisiología y Medicina 2011 premia tanto las investigaciones que asentaron las bases del reconocimiento de patógenos por parte del sistema inmune innato como el descubrimiento de las células dendríticas y su papel en la inmunidad adquirida |
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Los linfocitos poseen componentes moleculares de reconocimiento de antígenos extraordinariamente complejos y sofisticados: el receptor de antígeno de los linfocitos T y los anticuerpos de los linfocitos B. Este mecanismo hace posible que nuestro organismo se defienda de forma específica de determinados patógenos con los que ha entrado en contacto con anterioridad. Esto es lo que denominamos la inmunidad adaptativa. Otros componentes, de menor complejidad y diversidad, pero dotados de una gran eficiencia, conforman la llamada inmunidad innata o natural.
Las células que componen el sistema inmune innato, esencialmente los fagocitos (neutrófilos, monocitos y macrófagos) y las Células Dendríticas, poseen un sistema de receptores que reconoce patrones moleculares invariables, comunes para muchos microbios, y cuya activación es considerablemente más rápida que la observada en la respuesta adaptativa. Esto las convierte en la primera barrera de la respuesta inmune, que permite el inicio de la respuesta inmunitaria. Aún así, la comunicación entre los dos tipos de inmunidad, innata y adaptativa, es necesaria para una respuesta inmune completa. El eslabón entre ambas ramas lo constituyen, precisamente, las Células Dendríticas.
El Nobel de Fisiología y Medicina 2011 premia tanto las investigaciones que asentaron las bases del reconocimiento de patógenos por parte del sistema inmune innato como el descubrimiento de las células dendríticas y su papel en la inmunidad adquirida. Los Profesores Jules Hoffman (Instituto de Biología Celular y Molecular, Universidad Estrasburgo, Francia), y Bruce A Beutler (Instituto de Investigación Scripps, La Jolla, CA) han sido galardonados por el descubrimiento de los sensores moleculares de las células del sistema inmune innato (macrófagos y Células Dendríticas), con los que detectan a los microbios patógenos, así como la ruta de activación intracelular que desencadena la respuesta inflamatoria. El Prof Ralph M Steinman (Universidad Rockefeller, New York) comparte con ellos el Premio por su descubrimiento de las Células Dendríticas y por las investigaciones posteriores, de enorme trascendencia en medicina, que sitúan a este tipo celular como nexo entre las dos ramas de la respuesta inmune.
La inmunidad innata, primera línea de defensa, opera tanto en animales invertebrados como vertebrados para contener agentes infecciosos, hallándose conservados los sensores para patógenos en ellos. Los estudios del grupo de Prof. Hoffman en la mosca Drosophila melanogaster, parten de los estudios de la Dra C. Nusslein-Volhard, al comienzo de la década de los 80, sobre genes implicados en el desarrollo de la mosca, que organizan su simetría y polaridad, entre los que identificó el gen toll (del alemán: Súper, Fantástico). El grupo del Dr. Hoffman identificó una nueva función para este gen; la defensa de invertebrados frente a infecciones fúngicas [1]. Conjuntamente con el grupo del Dr. Charles Janeway proponen la existencia de mecanismos y receptores conservados evolutivamente en invertebrados y mamíferos, responsables del control de la respuesta inmune innata[2][3]. De forma independiente, el grupo del Dr. Beutler, mediante el análisis del proceso molecular de la sepsis durante la respuesta a infecciones por bacterias gram-negativas en ratones, descubre el gen responsable de su reconocimiento por parte de los macrófagos. Dicho gen, denominado tlr4 (Toll-like receptor, “receptor parecido a toll”), por su gran homología con el gen toll de Drosophila, detecta el lipopolisacárido o endotoxina, componente patogénico de las bacterias . A la vez, Beutler describe la serie de procesos intracelulares que se desencadenan después de la activación de este receptor TLR-4, que culminan en la producción de proteínas y citoquinas pro-inflamatorias, como el Factor de Necrósis Tumoral (TNF-alfa)[4][5].
Gracias a estos primeros estudios, se conocen al menos 13 genes TLRs actualmente, implicados en la defensa frente a agentes bacterianos, fúngicos y víricos. Esta línea de investigación ha ampliado el concepto de la immunidad innata como defensa frente a señales de peligro, tanto extracelulares como intracelulares, a otras familias de receptores estructuralmente diferentes de los TLRs, como las lectinas animales tipo C o los NLR (receptores tipo Nod). Su proyección y relevancia se han mostrado extraordinarios en enfermedades crónicas no infecciosas, de gran prevalencia en la población, como son los trastornos autoinmunes y cardiovasculares,
La lucha del Prof. Ralph Steinman para que la relevancia de las Células Dendríticas, en la encrucijada de la respuesta innata con la respuesta adaptativa, fuera reconocida por la comunidad científica fue a la vez titánica y elegante. Tras descubrir por primera vez este nuevo tipo de células inmunes en el año 1973 [6], hoy dia considerado un hallazgo casi mágico, hubo de demostrar inequívocamente que se trataba de un linaje celular distinto al de los macrófagos, mostrando, por tanto, características de diferenciación y función propias. Abrió así una nueva área de investigación, demostrando que las Células Dendríticas representan el eslabón perdido entre respuesta inmune innata y adaptativa, siendo esenciales para el inicio de la respuesta inmune adaptativa y por tanto para una completa y eficiente defensa del organismo. Las Células Dendríticas capturan microbios, mediante su repertorio de receptores para patrones moleculares microbianos, como los TLRs, maduran com respuesta al patógeno detectado y se dirigen a los órganos linfoides, donde presentan los antígenos a los linfocitos, células del sistema inmune adaptativo. De esta manera, las Células Dendríticas informan de la presencia de patógenos,, iniciándose así la activación y diferenciación celular que dará lugar a los diferentes tipos de linfocitos efectores. El papel de las Células Dendríticas es crítico en el equilibrio inmunogenicidad-tolerancia. Su potencial es indudable en protocolos de vacunación, así como en nuevas terapias de inmunopotenciación frente a tumores. El uso de Células Dendríticas, estimuladas y expandidas in vitro, o bien combinadas con otras terapias más convencionales, es un área emergente y en expansión en medicina. De modo similar, las poblaciones de Células Dendríticas con potencial tolerogénico, es decir, capaces de mantener inactivo al sistema inmune, se estan analizando en procesos donde el sistema inmune se activa de forma no deseada, dando lugar a una patología como es el caso de las enfermedades autoinmunes, alergias y trasplantes de órganos [7].
[1] Lemaitre et al., (1996). Cell, 86, 973-983.
[2] Medzhitov et al., (1997). Nature, 388, 394-397.
[3] Hoffmann et al., (1999). Science, 284, 1313-1318.
[4] Poltorav et al., (1998). Science, 282, 2085-2088.
[5] Beutler BA. (2009). Blood, 13, 1399-1407
[6] Steinman RM and Cohn ZA (1973). J. Exp. Med. 137, 1142-1162.
[7] Steinman RM and Banchereau J (2007) Nature, 449, 419-426. 
