Las mutaciones en el gen LRP5 podrían influir en enfermedades como la osteoporosis y el síndrome de osteoporosis-pseudoglioma, abriendo nuevas vías para su prevención y tratamiento
La densidad ósea es esencial para la salud esquelética. Su análisis ayuda a comprender la fragilidad asociada al envejecimiento y a avanzar en el estudio de diversas enfermedades raras. Un equipo de investigación del CIBER en su área de Enfermedades Raras (CIBERER), pertenecientes a la Universitat de Barcelona (UB) y el Institut de Recerca Sant Joan de Déu (IRSJD), junto al y el Instituto de Biología Evolutiva (IBE) ha estudiado el gen LRP5 en poblaciones humanas actuales y arcaicas revelando variantes genéticas que explican las diferencias en la densidad ósea, con huesos más frágiles y ligeros en los sapiens actuales.
Estas mutaciones en el gen LRP5 podrían influir en enfermedades como la osteoporosis y el síndrome de osteoporosis-pseudoglioma, abriendo nuevas vías para su prevención y tratamiento. El trabajo ha contado con la colaboración del área de Fragilidad y Envejecimiento Saludable del CIBER (CIBERFES) y el Hospital del Mar Research Institute.
Menor densidad ósea de los actuales sapiens
Los humanos modernos somos más altos y esbeltos de lo que fueron nuestros antepasados, y éstos, a la vez, más esbeltos que las poblaciones arcaicas coetáneas como los neandertales o los denisovanos. Este proceso de "gracilización" se caracteriza por una menor densidad ósea de los actuales sapiens y se ha explicado tradicionalmente por fenómenos ambientales, como una mayor actividad física y carga mecánica de nuestros antepasados más robustos, factores que hoy sabemos que incrementan la densidad de los huesos.
Sin embargo, hasta ahora no se había encontrado ninguna evidencia genética que jugara un papel en la evolución de la densidad ósea de los homínidos.
Ahora este equipo de investigación ha descubierto que las variaciones del gen LRP5 contribuyeron a la diferencia en la densidad ósea entre poblaciones de sapiens arcaicos, neandertales, denisovanos y humanos modernos, con una menor densidad de estos últimos.
Estudios arqueológicos anteriores habían identificado una mayor densidad ósea y peso en el esqueleto de los restos neandertales hallados en La Sima de los Huesos (Atapuerca) en comparación con los humanos modernos. Sin embargo, se desconocía si existía una base genética detrás de este fenómeno.
Mediante algunos genomas disponibles de poblaciones humanas arcaicas de sapiens, neandertales y denisovanos, el equipo llevó a cabo un análisis evolutivo y funcional del gen LRP5, conocido por su implicación en la densidad ósea en humanos. Los genes que determinan la densidad ósea fueron seleccionados hace miles de años.
“La investigación reveló unas variantes únicas del gen LRP5 que difieren entre neandertales, denisovanos y sapiens arcaicos y modernos. Estas variantes serían las responsables de la elevada densidad ósea de los neandertales. Esto sugiere que, a pesar de los diversos cruces que ocurrieron entre humanos arcaicos y otras poblaciones como los denisovanos y neandertales, las variantes genéticas de origen neandertal o denisovano del gen no prosperaron y no hemos heredado una alta densidad ósea. Posiblemente, esto es porque la variante neandertal o denisovana no proporcionaba ninguna ventaja a los sapiens en ese contexto” comentan Susanna Bacells, Daniel Grinberg y Óscar Lao, coordinadores del estudio.
La investigación, publicada en la revista Human Genomics, ha analizado distintas variantes genéticas en el gen LRP5 identificadas en poblaciones actuales del mundo con potenciales implicaciones para la salud humana.
Además, en este trabajo se realizaron estudios funcionales de las mutaciones del gen LRP5 halladas en los neandertales y denisovanos y se pudo demostrar que varias de ellas se comportan de forma similar a las que producen una alta masa ósea en humanos actuales.
La variabilidad del gen LRP5 y sus implicaciones en la salud humana
La investigación identificó numerosas mutaciones en el gen LRP5 entre individuos sanos de la población actual. Estas mutaciones se encuentran en regiones del genoma que apenas han cambiado a lo largo de la evolución humana, también llamadas "regiones conservadas".
“Las mutaciones en las regiones conservadas del genoma suelen dar lugar a importantes cambios fenotípicos. Se trata de regiones de ADN heredadas durante miles de años, que la evolución ha conservado por alguna razón. Sin embargo, observamos que en el gen LRP5 de los humanos existe un enriquecimiento de este tipo de mutaciones en comparación con poblaciones arcaicas como los neandertales o los denisovanos. No obstante, estas mutaciones recientes no causan enfermedades, sino que se encuentran en individuos sanos que presentan mayor o menor densidad ósea, pero dentro de un rango de normalidad. Esto sugiere que podría haberse relajado la selección en ese gen en el linaje humano”, detalla el equipo.
En las poblaciones actuales estas mutaciones podrían desempeñar un papel clave en enfermedades como la osteoporosis o el síndrome de osteoporosis-pseudoglioma, una enfermedad ósea poco frecuente que puede causar fracturas espontáneas o precedidas de un traumatismo mínimo. Futuros estudios pueden ayudar a determinar el papel hereditario de la densidad ósea en la salud humana a partir de su historia evolutiva.
Referencia bibliográfica: Roca-Ayats N, Maceda I, Bruque CD, Martínez-Gil N, Garcia-Giralt N, Cozar M, Mellibovsky L, Van Hul W, Lao O, Grinberg D, Balcells S. Evolutionary and functional analyses of LRP5 in archaic and extant modern humans. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38802968/
