La inestabilidad genómica es el principal factor de riesgo en el desarrollo de tumores en el ser humano. De ahí la importancia de comprender su origen y explorar posibles dianas terapéuticas. La histona 1 mantiene silenciada una zona del genoma que si se transcribe causa daños irreparables en el ADN y es letal para el organismo.
Investigadores del Instituto de Investigación Biomédica (IRB Barcelona) liderados por Ferran Azorín, también profesor de Investigación del CSIC y jefe del grupo de Estructura y Función de la Cromatina han descubierto porque la histona 1 es un protector principal de la estabilidad del genoma y una proteína vital para el organismo. El trabajo sobre las funciones de la histona 1, la más desconocida de las cinco histonas que existen, se ha publicado en la revista Nature Communications.
"A pesar de ser un elemento tan constitutivo de la cromatina -la forma en que se empaqueta el ADN dentro del núcleo celular por la acción de las histonas-, hay un gran desconocimiento sobre la histona 1", describe Ferran Azorín. "Del resto de histonas, proteínas principales en la regulación de la expresión de los genes, conocemos las enzimas que las modifican, las funciones, cómo se regulan... Pero de la histona 1, por motivos muy diversos, no se han abordado las funciones", añade.
LESIONES LETALES
El estudio explica por primera vez que la supresión de la histona 1 produce daño celular e inestabilidad genómica (lesiones en el ADN). El descontrol en una zona habitualmente reprimida de la cromatina, llamada heterocromatina, genera que se transcriba información genética impropia, que da lugar a que se acumulen en la cromatina híbridos de ADN y ARN, los llamados R-loops, que son letales.
"Cuando se desregula la heterocromatina los desastres son enormes", afirma Jordi Bernués, investigador asociado del grupo de Azorín y co-director del estudio. Además, el equipo también observa que en presencia de histona 1 estos problemas no se generan aunque la heterocromatina se exprese. "La función de la histona 1 no es sólo de represión, sino que también colabora activamente en la eliminación de los R-loops". Pero los investigadores aún no saben cómo lo hace. "Eso es lo que queremos investigar, el mecanismo, cómo la histona 1 está evitando que cause destrozos", explica la estudiante de doctorado del IRB Barcelona, Anna Casas-Lamesa, co-primera autora de este artículo junto con Aleix Bayona-Feliu.
La mosca del vinagre Drosophila melanogaster ha sido clave para abrir el melón de las funciones. En primer lugar, porque sólo hay una variante de esta histona en la mosca, mientras que en humanos hay hasta 7, y simplifica los estudios. En segundo lugar, la mosca permite sacar de un lugar concreto y en un momento específico cualquier proteína. Los científicos eliminaron la histona 1 de la estructura precursora de las alas. Observaron que la mosca nacía viva, pero sin alas; provocaba la muerte de todas las células precursoras de este tejido (si lo eliminan de toda la mosca, el embrión se muere).
Un análisis estadístico de expresión génica permitió desmentir una primera hipótesis sostenida a lo largo del tiempo: que la histona 1 era un represor global de la expresión. "El efecto de sacar la histona 1 en la expresión génica es muy débil", sostiene Bernués. Su supresión cambia la expresión de "solo" un 5% de los genes. "No es un gran regulador de la transcripción", confirma Azorín.
La heterocromatina contiene información genética que no transcribe para proteínas, sino que son secuencias repetitivas que la célula quiere tener silenciadas y que están rígidamente controladas. "Tanto los R-loops como la información contenida en la heterocromatina tienen sus funciones naturales, pero fuera de control son letales. "Ahora hemos podido relacionar la inestabilidad genómica con la formación descontrolada de R-loops por la falta de la histona 1 y esto es completamente nuevo", destaca Bernués.
LA HISTONA 1 Y EL CÁNCER
Experimentos preliminares en células tumorales en cultivo confirman que la inestabilidad genómica que presentan estas células es fruto, en parte, de una deficiencia de histona 1. "Pero hay que profundizar más en las funciones de esta histona, con qué otras proteínas colabora, saber qué enzimas la modifican y para qué, y en qué vías de señalización celular está involucrada", informan los científicos.
Además de estar ya explorando el mecanismo por el que la histona 1 mantiene a raya la heterocromatina y previene la formación de R-loops, Anna Casas-Lamesa tiene en vías de estudio la implicación de la histona 1 en cáncer. "Los estudios preliminares son esperanzadores", explica Azorín "pero estamos lejos todavía de proponer la histona 1 como diana".
Este estudio ha contado con fondos del Ministerio de Economía y Competitividad, a través de fondos europeos Feder, y de la Generalitat de Catalunya.
Referencia bibliográfica:
Aleix Bayona-Feliu, Anna Casas-Lamesa, Oscar Reina, Jordi Bernués and Fernando Azorín. 2017. Linker histone H1 prevents R-loop accumulation and genome instability in heterochromatin. Nature Communications. DOI: 10.1038/s41467-017-00338-5
